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構造生物学：ヘテロ八量体であるAMPA型グルタミン酸受容体のゲート開閉と調整
Nature 594, 7863 doi: 10.1038/s41586-021-03613-0
AMPA型受容体（AMPAR）は脳の興奮性伝達の大半を仲介し、学習の基盤となるシナプス可塑性はこの受容体によって成り立っている。AMPARには受容体の補助サブユニットがさまざまな組み合わせで結合しており、それによって多様なAMPARシグナル伝達複合体が確立される。これらの補助サブユニットはトラフィッキング、ゲート開閉、シナプス強度の調整を行っているが、その作用機序はほとんど解明されていない。今回我々は、TARP-γ8とCNIH2の両方が結合したGluA1–GluA2ヘテロマー受容体（前脳での主要なAMPAR複合体）のクライオ電子顕微鏡構造を、休止状態と活動状態の両方について決定した。2個のTARP-γ8サブユニットと2個のCNIH2サブユニットが、受容体のリガンド結合ドメインの下にある別々の部位に差し込まれていて、部位特異的な脂質がそれぞれの相互作用を方向付け、AMPARのゲート開閉調節に影響を及ぼしている。受容体が活性化されると、イオン透過経路に沿ったGluA1とGluA2が非対称となってチャネルが外側に広がり、それが引き金となって補助サブユニット対の両方が逆向きに回転し、活性状態のコンホメーションへの移行が促進される。さらに、活性化によってTARP-γ8とCNIH2の両方が透過孔の出口の方へ旋回し、伸びて細胞質側の受容体要素に届くようになる。CNIH2は、独特な伸び方をするM2ヘリックスを介してこの動きを達成する。M2ヘリックスは、この小胞体搬出因子を、海馬錐体ニューロンが必要とする統合的なシナプス特性をもたらす強力なAMPAR調節因子へと変化させていた。
