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遺伝学：遺伝学と単一細胞エピゲノミクスによる1型糖尿病リスクの解釈
Nature 594, 7863 doi: 10.1038/s41586-021-03552-w
複雑な疾患のゲノム規模関連研究でこれまでに特定されてきた遺伝的リスクバリアントは、主に非コードバリアントである。こうしたリスクバリアントの情報を機構的洞察に変えるには、疾患に関係する細胞タイプにおける遺伝子調節の詳細な地図が必要である。今回我々は、52万580の試料を用いた1型糖尿病（T1D）についてのゲノム規模関連研究と、13万1554個の細胞核のsnATAT–seq（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin with sequencing）を用いた、膵臓および末梢血単核細胞における候補シス調節エレメント（cCRE）の特定という、2つの手法を組み合わせた。その結果、T1Dのリスクバリアントは、T細胞の他、膵臓外分泌部の腺房細胞や導管細胞といった細胞タイプにおいて活性なcCREに豊富に見られることが分かった。また、多数のT1Dシグナルにおけるリスクバリアントは、外分泌部特異的に発現する遺伝子と関連している外分泌部特異的cCREと重複していた。CFTR座位では、T1Dリスクバリアントのrs7795896はCFTRを調節する導管特異的なcCREにマッピングされており、このリスク対立遺伝子は導管細胞において、転写因子の結合、エンハンサー活性、CFTRの発現を低下させた。これらの知見は、T1Dの病因における膵臓外分泌部の役割を裏付けるとともに、複雑な疾患の細胞起源を理解するための大規模なゲノム規模関連研究と単一細胞エピゲノミクスの能力を浮き彫りにしている。
