神経障害：PIK3CAとCCMの変異はがんに類似した機構を介して海綿腫を憎悪させる
Nature 594, 7862 doi: 10.1038/s41586-021-03562-8
血管形成異常は、血管増殖の調節異常につながる単一遺伝子性疾患であると考えられている。脳では、脳海綿状血管腫（CCM）が、内皮のCCMタンパク質複合体の不活化により生じ、この複合体はキナーゼであるMEKK3の活性を低下させるのに必要である。患者間に見られるCCMの自然歴の差異は環境要因によって説明できるが、単一のCCMが急速な増殖を突然開始し、最終的に脳卒中や発作を起こすことがよくある理由は分かっていない。今回我々は、CCMの増殖には、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）–mTOR経路を介するシグナル伝達の亢進とCCM複合体の機能喪失が必要であることを示す。ヒトCCMの大部分では、同一細胞中でPIK3CAの体細胞機能獲得変異とCCM複合体の機能喪失変異が起こっていることが分かった。マウスモデルを用いたところ、CCMの増殖には内皮細胞でのPI3K機能獲得とCCMの機能喪失の両方が必要であること、また、内皮細胞ではCCMの機能喪失と転写因子KLF4（MEKK3の下流のエフェクター）の発現上昇の両方がmTORシグナル伝達を増強することが分かった。mTORC1阻害剤であるラパマイシンがマウスモデルでのCCM形成を効果的に阻止することは、これらの知見と一致している。我々は、がんに類似した3ヒット機構を確証した。この機構では、血管増殖を抑制する「抑制因子遺伝子」の血管での喪失と、血管の過剰増殖を誘導する「がん遺伝子」の血管での獲得によって、アグレッシブな血管形成異常が引き起こされる。これらの知見は、アグレッシブなCCMを臨床的に承認されたmTORC1阻害剤を用いて治療できる可能性を示している。
