がん：DHODHを介したフェロトーシス防御は、がんにおける標的化可能な脆弱性である
Nature 593, 7860 doi: 10.1038/s41586-021-03539-7
フェロトーシスは、過剰な脂質過酸化によって誘発される調節された細胞死の一形態であり、重要な腫瘍抑制機構の1つである。GPX4（グルタチオンペルオキシダーゼ4）とFSP1（ferroptosis suppressor protein 1）は、2つの主要なフェロトーシス防御系を構成している。今回我々は、がん細胞をGPX4阻害剤で処理すると、ピリミジン生合成の中間物質であるN-カルバモイル-L-アスパラギン酸の急速な枯渇が引き起こされ、同時にウリジンが蓄積することを示す。ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）の基質であるジヒドロオロト酸または産物であるオロト酸を補充すると、GPX4の阻害によって誘導されるフェロトーシスがそれぞれ軽減または増強し、これらの作用は、GPX4の発現が低い（GPX4low）がん細胞で特に顕著であった。DHODHの不活性化は、GPX4lowがん細胞では広範なミトコンドリア脂質過酸化とフェロトーシスを誘導し、GPX4highがん細胞ではフェロトーシス誘導物質と相乗的に働いてこれらの作用を誘導した。機構的には、DHODHはミトコンドリアのGPX4と並行して（ただし細胞質ゾルのGPX4やFSP1とは独立に）働き、ユビキノンをユビキノール（抗フェロトーシス活性を持つラジカル捕捉抗酸化物質）に還元することで、ミトコンドリア内膜でフェロトーシスを抑制する。DHODH阻害剤のブレキナールは、フェロトーシスを誘導することでGPX4low腫瘍の増殖を選択的に抑制したのに対し、ブレキナールとスルファサラジン（フェロトーシス誘導活性を持つFDA承認薬）の併用投与は、相乗作用によりフェロトーシスを誘導して、GPX4high腫瘍の増殖を抑制した。我々の結果は、ミトコンドリアでのDHODHを介したフェロトーシス防御機構を明らかにし、がん治療でフェロトーシスを標的とする治療戦略を示唆している。
