創薬：骨髄性白血病に対する治療戦略としてのMETTL3の小分子による阻害

N⁶-メチルアデノシン（m⁶A）は豊富に存在する内部RNA修飾であり、主にMETTL3–METTL14メチルトランスフェラーゼ複合体によって触媒される。m⁶AメチルトランスフェラーぜMETTL3は、急性骨髄性白血病（AML）の開始と維持に関連付けられてきたが、この酵素を標的として治療に適用できるかどうかについてはまだ不明である。今回我々は、非常に強力で選択的な画期的新薬であるMETTL3触媒阻害剤のSTM2457を見つけ出して特性を解析した結果に加えて、METTL3–METTL14と複合体を形成したSTM2457の結晶構造について報告する。STM2457での腫瘍治療は、AMLの増殖低下と、分化やアポトーシスの増加を引き起こした。このような細胞効果は、既知の白血病誘発性mRNAでのm⁶Aレベルの選択的な低下と、翻訳異常と一致したそれらの発現低下と同時に起こる。さらに、in vivoでのMETTL3の薬理学的阻害は、AMLのさまざまなマウスモデルで生着の障害と生存期間の延長を引き起こし、具体的に言えばAMLの主要な幹細胞亜集団が標的となっていることが示された。以上より、これらの結果は、METTL3の阻害がAMLに対する治療戦略候補となることを明らかにしており、RNA修飾酵素の標的化が抗がん療法の有望な手段であることの概念実証となる。

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