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構造生物学：抗生物質ダロバクチンはβストランドを模倣して外膜組込み酵素を阻害する
Nature 593, 7857 doi: 10.1038/s41586-021-03455-w
薬剤耐性クライシスを解決するためには、グラム陰性細菌を新たな方法で標的とする抗生物質が必要である。グラム陰性細菌は外膜によって保護されているため、その細胞表面のタンパク質は魅力的な薬剤標的となる。天然化合物ダロバクチンは細菌の組込み酵素BamAを標的とする。BamAは、外膜タンパク質の折りたたみと組込みを促進する必須のBAM複合体の中心的な構成要素である。BamAには典型的な触媒中心がないため、ダロバクチンのような小分子がBamAの機能をどのように阻害するかは明らかになっていない。今回我々は、クライオ電子顕微鏡法、X線結晶学、ネイティブ質量分析、in vivo実験、分子動力学シミュレーションを組み合わせて用い、ダロバクチンの作用機序を原子レベルで解明した。ダロバクチンペプチドは、2回の環化反応によって事前に剛性の高いβストランドのコンホメーションをとっており、これによって、BamAの側方開口部へ結合する能力に優れた、天然基質の認識シグナルの模倣体が作られる。ダロバクチンは、結合すると、その側方開口部の脂質分子と置き換わり、膜環境を、拡張した結合ポケットとして使う。ダロバクチンとBamAの間の相互作用は、主に炭素骨格の接触によって仲介されるため、耐性変異候補に対して特にロバストである。我々の結果は、BamAの側方開口部が機能的なホットスポットであることを明らかにしており、この細菌のアキレス腱を標的とした抗生物質の合理的な設計を可能にする。
