Article
がん：E3リガーゼアダプターであるAMBRA1はサイクリンDの安定性を調節する
Nature 592, 7856 doi: 10.1038/s41586-021-03474-7
細胞分裂の開始の際には、細胞内および細胞外の多数の入力が統合される。D型サイクリン（以下、サイクリンD）は、これらの入力をDNA複製の開始に結び付けている。サイクリンDのレベル上昇は、サイクリン依存性キナーゼ4および6（以下、CDK4/6）を活性化し、これが次に網膜芽細胞腫（RB）腫瘍抑制因子をリン酸化して不活化することで、細胞分裂が促進される。従って、サイクリンD–CDK4/6複合体のレベルと活性の上昇は、制御されていない細胞増殖やがんと強く関連している。しかし、サイクリンDのレベルを調節する機構は完全には解明されてはいない。今回我々は、AMBRA1（autophagy and beclin 1 regulator 1）がサイクリンD分解の主な調節因子であることを示す。AMBRA1は、CDK4/6阻害への応答の遺伝的基盤を調べるゲノム規模スクリーニングで見つかった。細胞およびマウスでAMBRA1が失われるとサイクリンDが高レベルになり、増殖が促進され、CDK4/6阻害に対する感受性が低下する。機構的には、AMBRA1はサイクリンDをキュリン4 E3リガーゼ複合体の基質受容体として、そのユビキチン化とプロテアソームによる分解を仲介する。AMBRA1の喪失は、マウスモデルで肺腺がんの増殖を促進し、また、AMBRA1のレベル低下は肺腺がん患者の生存期間の短縮と相関していた。従って、AMBRA1は細胞のサイクリンDレベルを調節し、また、がんの発生とがん細胞のCDK4/6阻害剤に対する応答に関与している。
