炎症：AIM2インフラマソームはクローン性造血の際にアテローム性動脈硬化症を悪化させる
Nature 592, 7853 doi: 10.1038/s41586-021-03341-5
クローン性造血は高齢者で非常に広く見られ、造血細胞に増殖優位性を与える体細胞変異が原因である。クローン性造血は、従来のリスク要因とは無関係に、心筋梗塞や脳卒中のリスクを高める。クローン性造血の原因となるよく見られる遺伝的バリアントの中では、JAK–STATシグナル伝達を増強するJAK2V617F（JAK2VF）変異が比較的若い年齢で生じて、若年性の冠動脈性心疾患に対する最も高いリスクとなる。今回我々は、マクロファージ選択的にJak2VFを発現するマウスとクローン性造血のモデルであるキメラマウスでは、アテローム性動脈硬化病変部でマクロファージの増殖増加と壊死性コアの顕著な形成が見られることを示す。インフラマソームの必須構成成分であるカスパーゼ1と11、もしくはピロトーシス実行因子であるガスダーミンDを欠失させると、一連の有害な変化が解消した。Jak2VFが発現されている病変部では、AIM2発現、酸化的DNA損傷、DNA複製ストレスの増加が見られ、また、Aim2欠損によりアテローム性動脈硬化が縮小した。Jak2VF病変部の単一細胞RNA塩基配列解読解析から、炎症性骨髄系細胞が豊富な全体像が明らかになり、それがGsdmdの欠失によって抑制されることが分かった。インフラマソームの産物であるインターロイキン1βの阻害により、マクロファージの増殖と壊死性コア形成が減少する一方、繊維性被膜の厚さは増加してプラークが安定化されることが示された。我々の知見は、Jak2VFマクロファージでの増殖および解糖代謝の亢進はDNA複製ストレスとAIM2インフラマソームの活性化につながり、それによってアテローム性動脈硬化が悪化することを示唆している。インターロイキン1β、もしくは特定のインフラマソームを標的とする治療法を、クローン性造血の状態に基づいて的確に使用すれば、心血管リスクをかなり低下させることができるだろう。
