免疫学：腫瘍浸潤制御性T細胞の乳酸による代謝的支持
Nature 591, 7851 doi: 10.1038/s41586-020-03045-2
制御性T（Treg）細胞は、免疫恒常性に不可欠だが、腫瘍微小環境（TME）がTreg細胞の誘導、分化、活性を促進するため、抗がん免疫に対する大きな障壁にもなっている。腫瘍細胞では代謝の脱調節により、代謝物が枯渇した低酸素で酸性のTMEが生じるため、腫瘍に浸潤しているエフェクターT細胞は、代謝物を巡って腫瘍と競合する状態に置かれることになり、その機能が低下する。同時に、Treg細胞は、TME内でエフェクターT細胞に対する強力な抑制を維持している。これまでの研究で、Treg細胞は、エフェクターT細胞とは異なる代謝プロファイルを持つことが示唆されていたため、我々はTMEの代謝の全体像の変化と腫瘍内Treg細胞の活性の上昇には関連があると仮定した。本論文で我々は、Treg細胞は、正常組織内および形質転換組織内でグルコース代謝に広範な不均一性を示し、別の代謝経路を働かせて抑制機能と増殖を維持できることを明らかにする。Treg細胞のグルコースの取り込みは、抑制機能の低下や長期的な不安定性と相関しており、高グルコース状態はin vitroでTreg細胞の機能と安定性を低下させた。代わりに、Treg細胞は、解糖系の副産物である乳酸の代謝に関与する経路を亢進させることが分かった。Treg細胞は高乳酸状態に耐性があり、乳酸での処理によって高グルコース状態での不安定化効果が抑えられ、増殖に必要な中間体が生成された。Treg細胞で乳酸輸送体であるMCT1を欠失させたところ、乳酸の取り込みは末梢Treg細胞の機能には必要ないが、腫瘍内Treg細胞の機能には必要であるため、腫瘍の増殖が遅くなって、免疫療法に対する応答が高まることが明らかになった。従って、Treg細胞は代謝的に柔軟で、TME内では「代替」代謝物を用いて、抑制性アイデンティティーを維持することができる。我々の結果はさらに、腫瘍がエフェクターT細胞から栄養を枯渇させるだけでなく、Treg細胞を代謝的に支えることによっても、破壊を回避することを示唆している。
