分子生物学：RNA m⁶Aのリーダータンパク質YTHDC1はレトロトランスポゾンを抑制し、ES細胞のアイデンティティーを守る

RNA修飾のN⁶-メチルアデノシン（m⁶A）は、多くの生物学的過程で重要な役割を担っている。しかし、哺乳類の発生初期段階でのm⁶Aの機能はほとんど分かっていない。今回我々は、m⁶Aのリーダータンパク質YTHDC1（YT521-B homology-domain-containing protein 1）がマウス胚性幹（ES）細胞の維持に必要であり、その作用はm⁶Aに依存すること、また、その欠失によって細胞の2細胞期（2C）様状態への再プログラム化が開始されることを示す。機構的には、YTHDC1はマウスES細胞でレトロトランスポゾン［IAP（intracisternal A particle）、ERVK、LINE1など］の転写産物に結合し、YTHDC1が欠乏するとこれらの抑制されたレトロトランスポゾンの再活性化が引き起こされ、これにはSETDB1を介したヒストンH3リシン9のトリメチル化（H3K9me3）の全体的な低下が伴う。さらに、YTHDC1とその標的であるm⁶A RNAはSETDB1の上流で作用して、レトロトランスポゾンと、2C様プログラムのマスター誘導因子であるDuxを抑制することが実証された。この研究は、クロマチン修飾とレトロトランスポゾン抑制におけるm⁶A RNAとYTHDC1の重要な役割を明らかにしている。

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