免疫学：腫瘍では脂質シグナル伝達によってTreg細胞の機能の特殊化が起こる
Nature 591, 7849 doi: 10.1038/s41586-021-03235-6
制御性T細胞（Treg細胞）は免疫寛容に不可欠だが、腫瘍微小環境では免疫抑制も駆動する。従って、がんでTreg細胞を治療標的とするには、Treg細胞の機能に影響を及ぼす状況特異的な機構を特定することが必要であろう。今回我々は、Treg細胞でステロール調節エレメント結合タンパク質（SREBP）に依存する脂質合成と代謝シグナル伝達を阻害すると、自己免疫毒性を伴うことなく、効果的な抗腫瘍免疫応答が引き起こされることを示す。我々は、SREBPの活性が腫瘍内Treg細胞で上昇していることを見いだした。さらに、これらの細胞で、SREBP活性に必要な因子であるSCAP（SREBP-cleavage-activating protein）を欠失させると、腫瘍の増殖が抑制され、免疫チェックポイントタンパク質PD-1の標的化によって引き起こされる免疫療法が増強された。SCAP欠失によるこれらの影響は、無制御のインターフェロンγ産生および腫瘍内Treg細胞の機能低下と関連していた。機構的には、SCAPとSREBPを介するシグナル伝達が、これらの細胞において脂質合成と抑制性受容体シグナル伝達の細胞プログラムを協調させる。第一に、脂肪酸シンターゼ（FASN）が仲介するde novo脂肪酸合成がTreg細胞の機能的成熟に関与し、Treg細胞のFASN喪失によって腫瘍の増殖が阻害される。第二に、腫瘍中のTreg細胞ではPD-1遺伝子の発現が上昇しており、これはSREBP活性と、メバロン酸代謝を介したタンパク質ゲラニルゲラニル化へのシグナルに依存する過程を介している。PD-1あるいはSREBPのシグナル伝達を遮断すると、腫瘍内Treg細胞でホスファチジルイノシトール 3-キナーゼの活性化の調節異常が起こった。我々の知見から、腫瘍では代謝の再プログラム化によってTreg細胞の機能的特殊化が起こることが明らかになり、これらの細胞をがん治療の標的とする新しい方法が示された。
