自己免疫：制御性T細胞におけるAIM2は自己免疫疾患を抑制する
Nature 591, 7849 doi: 10.1038/s41586-021-03231-w
インフラマソームは、骨髄系細胞においてカスパーゼ1を活性化し、ピロトーシス細胞死を引き起こすことにより、自然免疫防御と炎症応答を開始させる。インフラマソームは、自然免疫受容体/センサー、プロカスパーゼ1、共通のアダプター分子ASCで構成されている。カスパーゼ-1、ASC、インフラマソームの構成要素であるNLRP3は、それらの炎症促進機能と一致して、実験的自己免疫性脳脊髄炎では、骨髄系細胞においてIL-1βとIL-18の分泌を増強することにより、自己免疫を増悪させる。今回我々は、DNAに結合するインフラマソーム受容体AIM2が、制御性T（Treg）細胞の機能において、T細胞固有だがインフラマソーム非依存的な役割を持つことを示す。AIM2は、ヒトとマウスの両方のTreg細胞で高度に発現していて、TGFβによって誘導され、そのプロモーターは、RUNX1、ETS1、BCL11B、CREBなどのTreg細胞関連転写因子に占有されていた。RNA塩基配列解読、生化学的解析、代謝解析から、AIM2はTreg細胞において、AKTリン酸化の減弱、mTORおよびMYCのシグナル伝達の低下、解糖の減少を引き起こすが、脂質の酸化的リン酸化は促進することが実証された。機構的には、AIM2はRACK1–PP2Aホスファターゼ複合体と相互作用して、AKTのリン酸化を抑制する。細胞系譜追跡の解析から、AIM2は炎症の際にTreg細胞の安定性を促進することが実証された。AIM2は一般に、骨髄系細胞でのインフラマソームのエフェクターと見なされているが、我々の結果は、AIM2が、AKT–mTORシグナル伝達を低下させ、免疫代謝を変化させてTreg細胞の安定性を高めることにより自己免疫を抑制するという、T細胞固有の役割を果たしていることを実証している。
