創薬：IspH阻害剤はグラム陰性細菌を死滅させ、免疫クリアランスを誘導する
Nature 589, 7843 doi: 10.1038/s41586-020-03074-x
イソプレノイドは全ての生物に不可欠であり、膜の安定性を維持し、呼吸などの主要な機能を支えている。イソプレノイド合成のメチルエリトリトールリン酸経路の酵素であるIspHは、グラム陰性細菌やマイコバクテリア、アピコンプレックス門原生生物に不可欠である。IspHの基質である(E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-2-エニルピロリン酸（HMBPP）は、後生動物では産生されず、ヒトや他の霊長類では非常に低濃度で細胞傷害性Vγ9Vδ2 T細胞を活性化する。今回我々は、新しいクラスのIspH阻害剤について記述し、構造に基づく類似体設計を行ってその有効性をナノモルレベルに高めた。これらの化合物を細菌内に送達するプロドラッグに改変したところ、こうしたプロドラッグは、アシネトバクター属（Acinetobacter）、シュードモナス属（Pseudomonas）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、ビブリオ属（Vibrio）、赤痢菌属（Shigella）、サルモネラ属（Salmonella）、エルシニア属（Yersinia）、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）、バチルス属（Bacillus）などの、複数の多剤耐性菌の臨床分離株を死滅させるが、哺乳類細胞には比較的毒性を示さないことが分かった。プロテオーム解析から、これらのプロドラッグで処理した細菌は、条件付きIspHノックダウン後の細菌に類似していることが明らかになった。さらに、これらのプロドラッグは、細菌感染のヒト化マウスモデルにおいてヒトVγ9Vδ2 T細胞の増殖や活性化も誘導する。今回報告したこれらのプロドラッグは、細菌に対する直接的な死滅作用と同時に、細胞傷害性γδ T細胞による迅速な免疫応答との相乗作用を引き起こし、これは抗生物質耐性菌集団の増加を制限する可能性がある。
