免疫学：cGASの核への緊密な係留と不活性化の分子基盤

病原体由来の核酸は、強力な自然免疫応答を引き起こす。サイクリックGMP–AMPシンターゼ（cGAS）は二本鎖DNAセンサーで、サイクリックジヌクレオチドであるサイクリックGMP–AMPの合成を触媒し、このジヌクレオチドがSTING–TBK1–IRF3シグナル伝達軸を介してI型インターフェロンの誘導を仲介する。cGASはこれまで、細胞質ゾルに局在するために自己DNAとは反応しないと考えられていた。しかし最近の研究で、cGASの大半は核に局在していて、活性が低いのは核に緊密に係留されているためであることが明らかになっている。今回我々は、cGASがナノモルレベルの親和性でヌクレオソームに結合していること、また、ヌクレオソームとの結合がその触媒活性を強く阻害していることを示す。核への係留によるcGAS不活性化の分子基盤を明らかにするために、我々は、ヒトのヌクレオソームに結合したマウスcGASの構造をクライオ電子顕微鏡で決定した。この構造から、cGASはヒストンH2AとH2Bが形成する負電荷を帯びた狭い酸性パッチに、第二のDNA結合部位を介して結合していることが分かった。高親和性でのヌクレオソームとの結合が、二本鎖DNAの結合を妨げてcGASを不活性なコンホメーションに保っており、ヌクレオソームとの結合を破壊するようなcGASの変異は細胞内のcGASを介したシグナル伝達を変化させた。

目次へ戻る