がん：反復配列の伸長はマイクロサテライト不安定性がんにWRN依存性を与える

RecQ DNAヘリカーゼのWRNは、ミスマッチ修復異常により生じる遺伝的高変異性の一形態であるマイクロサテライト不安定性（MSI）を有するがん細胞の合成致死標的の1つである。WRNが枯渇すると、MSI細胞において広範なDNA二本鎖切断が誘導され、細胞周期停止および/またはアポトーシスが引き起こされる。しかし、WRNがMSI関連がんを二本鎖切断から保護する機構については分かっていない。今回我々は、TAジヌクレオチド反復配列は、MSI細胞内で非常に不安定で、大規模な伸長を起こし、これまでに報告されている少数のヌクレオチドの挿入変異や欠失変異とは明らかに異なることを示す。伸長したTA反復配列は非B型DNA二次構造を形成し、この構造は複製フォークを失速させて、ATRチェックポイントキナーゼを活性化し、WRNヘリカーゼによる巻き戻しを必要とする。WRNが存在しない場合、伸長したTAジヌクレオチド反復配列は、MUS81ヌクレアーゼによる切断を受けやすくなり、大規模な染色体破砕の原因となる。これらの知見は、WRN依存的な合成致死性の基礎となる独特なバイオマーカーを特定し、MSIに関連したがんでWRNを標的とする治療薬開発の裏付けとなる。

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