がん：17q23増幅乳がんにおけるTRIM37誘発性の中心体機能不全を標的とする治療
Nature 585, 7825 doi: 10.1038/s41586-020-2690-1
ゲノムの不安定性はがんの特徴の1つであり、乳がんのイニシエーションや増殖に中心的な役割を担っている。相同組換えに欠陥のある乳がんの治療におけるポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤の成功は、ゲノム不安定性に起因する乳がんに対する治療では合成致死を引き起こす遺伝的相互作用が有用であることを示す実例である。相同組換え異常は一部の乳がんでしか見られないことを考えると、これらの異常をがん治療に利用するには、ゲノム不安定性に対する別のドライバー機構と標的戦略を特定する必要がある。今回我々は、中心体の喪失が、17q23アンプリコンを含むがん細胞において合成致死を誘導することを示す（17q23アンプリコンは頻発性のコピー数異常であり、原発性乳がん腫瘍全体の約9％を特徴付け、高レベルのゲノム不安定性と関連付けられている）。具体的には、低分子によるポロ様キナーゼ4（PLK4）の阻害が中心体の喪失を引き起こし、これが、アンプリコン誘導性のTRIM37過剰発現を示す細胞で分裂期崩壊を誘発する。この影響を説明するために、我々は、TRIM37が中心体の中心小体周辺物質に対する負の調節因子であることを突き止めた。中心体のない17q23増幅細胞では、TRIM37レベルの上昇は、中心小体周辺物質を構成する凝集体の形成を阻害した。これらの凝集体は微小管重合核形成能を持つ構造であり、中心体がない状態での細胞分裂の成功に必要とされる。さらに、TRIM37の過剰発現は、有糸分裂開始時の中心体の成熟と分離を遅らせることでゲノム不安定性を引き起こし、結果として、有糸分裂エラーの頻度が高まることも分かった。まとめると、これらの知見は、TRIM37依存的ゲノム不安定性が17q23増幅乳がんにおけるドライバー事象と推定されることをはっきりと示すとともに、これらのがんの治療において中心体を標的とする治療薬を用いることの論理的根拠を提供している。
