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構造生物学：全身麻酔薬とベンゾジアゼピン系薬に共有される構造的作用機構
Nature 585, 7824 doi: 10.1038/s41586-020-2654-5
ほとんどの全身麻酔薬と古典的なベンゾジアゼピン系薬は、A型γ-アミノ酪酸（GABAA）受容体の正の調節を介して作用し、脳内のニューロン活動を抑制する。しかし、全身麻酔薬のその生理学的受容体部位での作用機構についての直接的な構造学的情報はまだない。今回我々は、静脈麻酔薬、ベンゾジアゼピン系薬および抑制性調節薬が結合したGABAA受容体のクライオ電子顕微鏡構造を示す。これらの構造は脂質環境中で解かれ、電気生理学的解析および分子動力学的シミュレーションにより補完された。麻酔薬のフェノバルビタール、エトミデートおよびプロポフォールと複合体を形成したGABAA受容体の構造から、麻酔薬それぞれに対して異なる膜貫通結合部位と共通の膜貫通結合部位の両方が明らかになった。これらの膜貫通結合部位の一部はベンゾジアゼピン系薬のジアゼパムと共通である。ベンゾジアゼピン部位に作用するリガンドを結合したGABAA受容体の構造から、ジアゼパムに対するもう1つの膜結合部位が見つかり、フルマゼニルによる麻酔拮抗作用のアロステリック機構が示唆された。この研究は、薬理学的に多様で臨床上必須の薬物が、薬剤間で重複する機構と薬剤ごとに異なる機構を介して脳での抑制性シグナル伝達を増強する仕組みを理解するための基礎を提供するものだ。
