心血管疾患：miR-1の位置特異的酸化は心肥大をコードする

病態生理学では、活性酸素種は疾患表現型に関与する生体分子を酸化する。このような修飾の1つである8-オキソグアニン（o⁸G）は、RNA中に豊富に存在するが、マイクロRNA（miRNA）でのエピ転写の役割については調べられていない。今回我々は、酸化還元関連状態の心肥大のラットモデルにおいて、酸化されたmiRNAの塩基配列を特異的に解読した。その結果、位置特異的なo⁸G修飾が選択されたmiRNAのシード領域（2～8番目）に生成され、o⁸G•A塩基対合を介して機能し、他のmRNAを調節することが分かった。アドレナリン作動薬の投与により、o⁸Gは主にmiR-1の7番目（7o⁸G-miR-1）に誘導された。7o⁸G-miR-1あるいは7U-miR-1（7位のGをUに置換したもの）を導入するだけで、マウスで心肥大を引き起こすのに十分であり、o⁸G-miR-1のmRNA標的は、影響を受けた表現型で機能する。すなわち、マウスの心筋細胞で7o⁸G-miR-1を特異的に阻害すると、心肥大を軽減することが分かった。o⁸G-miR-1は、心筋症患者でも関与が見られる。我々の知見は、miRNAの位置特異的な酸化は、エピ転写機構として働いて、病態生理学的な酸化還元を介した遺伝子発現を調整し得ることを示している。

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