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がん：がんスフェロイドでのCRISPRスクリーニングで見つかった3D増殖特異的な脆弱性
Nature 580, 7801 doi: 10.1038/s41586-020-2099-x
がんゲノミクス研究により、数千のがんドライバー遺伝子候補が見つかっている。このような遺伝子の機能を明らかにするためのハイスループットで精密なモデルの開発は、重要な難題である。今回我々は、スケーラブルながんスフェロイドモデルを考案し、2D単層と3Dの肺がんスフェロイドモデルで、ゲノム規模のCRISPRスクリーニングを行った。3DでのCRISPR表現型はin vivoの腫瘍の表現型をより正確に再現し、2D状態と3D状態の間で感受性の異なる遺伝子は、肺がんで変異している遺伝子に集中的に見られた。これらの解析により、3Dおよびin vivoでのがん増殖には必須だが、2Dでの増殖には必須ではないドライバーも明らかになった。さらに我々は、カルボキシペプチダーゼDが、インスリン様増殖因子1受容体α鎖からのC末端RKRRモチーフの除去（この除去は受容体の活性に必須）を担っていることを見いだした。カルボキシペプチダーゼDの発現は肺がん患者の臨床転帰と相関しており、カルボキシペプチダーゼDを喪失させると腫瘍増殖が低下した。我々の結果は、がんの2Dモデルと3Dモデルの間の重要な違いを明らかにしており、スフェロイドでCRISPRスクリーニングを行ってがんの脆弱性を調べるための一般化可能な戦略を確立するものである。
