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構造生物学：非ペプチド性アゴニストによるGLP-1受容体の活性化
Nature 577, 7790 doi: 10.1038/s41586-019-1902-z
クラスBのGタンパク質共役受容体は、糖尿病や肥満などの慢性疾患治療の主要な標的である。活性型受容体の構造から、ペプチドアゴニストは受容体コアの奥に結合し、それが細胞外ループ3および膜貫通ヘリックス6と7の頂部の外向きの動きと、膜貫通ヘリックス1の内向きの動き、細胞外ループ2の再編成、膜貫通ヘリックス6の細胞内側部分の外向きの動きを引き起こし、その結果としてGタンパク質との相互作用と活性化が誘導されることが分かっている。今回我々は、非ペプチドアゴニストであるTT-OAD2がグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体に結合した構造を解明した。我々の構造から、予想されていなかった非ペプチドアゴニスト結合ポケットが明らかになり、深い膜貫通ドメインポケット内での直接的なリガンド相互作用とは無関係に、細胞外ループ3と膜貫通ヘリックス6と7の再編成が起こることが明らかになった。TT-OAD2はバイアス型のアゴニスト作用を示し、Gタンパク質活性化とシグナル伝達の速度論的性質はペプチドアゴニストとは異なっている。この構造中で、TT-OAD2は受容体コアから外に向かって突き出ており、これが脂質や界面活性剤と相互作用する。これは異なった活性化動態に対する説明となり、こうした活性化動態はこの一連の化合物の臨床的有効性の一助となっている可能性がある。この研究は、クラスB受容体の活性化を駆動する事象に関する我々の理解を変えるものとなる。
