免疫学：GPR174–CCL21モジュールは体液性免疫に性的二型性をもたらす
Nature 577, 7790 doi: 10.1038/s41586-019-1873-0
予防接種や感染に対する体液性免疫応答や抗体を介した自己免疫への感受性は、一般に雄の方が低い。しかし、このような性的二型性の基盤となる機構は十分に解明されていない。今回我々は、雄マウスと雌マウスでは胚中心を生み出すB細胞に本質的な違いがあることを明らかにする。抗原で活性化された雄B細胞は、通常は胚中心が発達する二次リンパ器官中の濾胞の中心部に、雌B細胞ほど効率よく位置を占めることがない。さらに、GPR174（X染色体にコードされているGタンパク質共役受容体）は雄マウスでは胚中心の形成を抑制するが、雌マウスでは抑制しない。この影響はB細胞に固有であり、リンパ濾胞のT細胞–B細胞境界域へのB細胞配置のGPR174による促進や、S1PR2が誘導する濾胞中心部へのB細胞局在が雄では妨げられるが、雌では妨げられないことと関連している。GPR174に依存するB細胞移動を誘導する条件培地の生化学的分画を行ったところ、CCL21がGPR174のリガンドであることが突き止められた。GPR174は、CCL21に応答してカルシウムフラックスを引き起こし、雄B細胞の移動を選択的に引き起こす。また、GPR174のGαiタンパク質への結合量は、雌B細胞よりも雄B細胞で多くなる。精巣摘出マウス由来の雄B細胞は、GPR174を介したCCL21への移動が障害され、この障害はテストステロン投与により回復した。テストステロン投与を受けた雌マウス由来のB細胞は、雄のB細胞に似たGPR174–Gαiの結合状況とGPR174を介した移動を示すようになった。雄B細胞でGPR174を欠失させると、濾胞中心への位置取りの効率がもっとよくなり、胚中心の形成が増え、B細胞依存性の実験的自己免疫性脳脊髄炎への感受性が上昇した。GPR174がCCL21の受容体であることが突き止められ、胚中心でのB細胞の位置や胚中心形成への関与をGPR174が性依存的に制御することが実証されたことで、B細胞の生理機能を微調整して体液性免疫に性的二型性をもたらす機構が明らかになった。
