ゲノム解析：ヒト肝硬変の繊維形成ニッチを単一細胞レベルで解き明かす

肝硬変は、世界の主要な死因の1つであり、広範な繊維症を特徴とする。現状では、繊維症に対する効果的な治療法はない。発病に関わる細胞機構や分子機構をより深く理解し、治療標的の発見を可能にするために、今回我々は、10万個以上のヒト単一細胞のトランスクリプトームをプロファイリングし、これによって健常者と肝硬変患者の肝臓で見られる非実質細胞タイプを分子的定義付けが得られた。我々は、マクロファージの瘢痕関連TREM2⁺CD9⁺亜集団を特定した。この集団は肝繊維症で増殖していて、循環血中の単球から分化し、繊維形成促進性である。我々はまた、硬変した肝臓で増殖しているACKR1⁺とPLVAP⁺の内皮細胞は、繊維形成ニッチに限局しており、白血球の移行を促進することを明らかにする。瘢痕関連マクロファージ、内皮細胞、PDGFRα⁺コラーゲン産生間葉細胞の間の、リガンドと受容体の相互作用を複数の細胞系譜でモデル化したところ、TNFRSF12A、PDGFRおよびNOTCHシグナル伝達をはじめとするいくつかの繊維形成促進性経路の瘢痕内活性が明らかになった。我々の研究は、ヒト器官繊維症の分子細胞レベルの基盤に関する予想外の側面を単一細胞レベルで詳細に分析するもので、肝硬変の合理的な治療標的を発見するための概念的枠組みを提供する。

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