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がんゲノミクス：ノンコーディングU1 snRNAの頻発性変異はSHH髄芽腫における隠れたスプライシングを駆動する
Nature 574, 7780 doi: 10.1038/s41586-019-1650-0
がんでは、頻発性の体細胞性の一塩基バリアント（ほとんどの小児がんではまれ）は、主にタンパク質をコードする遺伝子に限られている。今回我々は、ソニックヘッジホッグ（SHH）髄芽腫の約50％に、スプライソソームの構成要素であるU1核内低分子RNA（snRNA）に高頻度で生じるホットスポット変異（r.3A>G）が見られることを報告する。これらの変異は、他の髄芽腫サブグループには見られず、これらのU1 snRNAのホットスポット変異が見つかったのは、他の36タイプの腫瘍全体では2442例中わずか0.1％未満であった。SHH髄芽腫の患者に関しては、この変異は成人（SHHδサブタイプ）の97％と青年（SHHαサブタイプ）の25％で起きていたが、乳児のSHH髄芽腫にはほとんど存在しなかった。このU1 snRNA変異は、5′スプライシング部位への結合領域に起きており、snRNA変異腫瘍ではRNAスプライシングが著しく妨げられ、隠れた5′スプライシングが過剰に起こっていた。変異型U1 snRNAを介した選択的スプライシングは、腫瘍抑制遺伝子（PTCH1）を不活性化し、がん遺伝子（GLI2やCCND2）を活性化し、治療標的の1つとなる。これらのU1 snRNA変異は、がんにおいてタンパク質をコードしない遺伝子の高頻度かつ組織特異的な変異の一例である。
