発生生物学：RIPK4–IRF6シグナル伝達軸は表皮分化やバリア機能を保護する
Nature 574, 7777 doi: 10.1038/s41586-019-1615-3
哺乳類の表皮の完全性は、そこに常在する幹細胞集団の増殖と分化のバランスに依存している。キナーゼRIPK4と転写因子IRF6は、ヒトの重度発達障害症候群で変異が見られ、これらの遺伝子を欠損したマウスでは、表皮の過剰増殖や軟部組織の融合が起きて新生仔致死につながる。これらの遺伝子が表皮の分化をどのように制御しているかは、十分には分かっていない。今回我々は、マウス発生におけるRIPK4の役割にはそのキナーゼ活性が必要であり、表皮に発現しているRIPK4とIRF6が同じ生物学的過程を調節していること、IRF6のSer413とSer424のリン酸化がIRF6の活性化をプライミングすることを示す。野生型とIRF6欠損マウスの胎仔の表皮で、RNA塩基配列解読、ChIP–seq（histone chromatin immunoprecipitation followed by sequencing）、ATAC-seq（assay for transposase-accessible chromatin using sequencing）を行ったところ、表皮分化においてIRF6により調節される転写プログラムが明らかにになった。IRF6はバイバレントなプロモーターに多く存在し、IRF6欠損は脂質代謝や密着結合形成に関わる遺伝子の発現に異常を引き起こした。これと一致して、Irf6–/–皮膚角質層では脂質構成が異常になり、最終的に表皮のバリア機能に重度の障害がもたらされた。以上より、我々の結果は、RIPK4とIRF6がどのように機能して表皮の完全性を保証しているかを説明し、この軸が異常になると、口腔顔面、皮膚、生殖器の異常を特徴とする発達障害症候群がなぜ生じるのかについての機構的知見を示している。
