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がん治療：肝臓がん治療のために脆弱性を誘導して利用する
Nature 574, 7777 doi: 10.1038/s41586-019-1607-3
肝臓がんは、重要な依存性を標的とする薬剤が不足しているため、治療はいまだに難しい。ソラフェニブのような広域スペクトルキナーゼ阻害剤は、肝細胞がん患者には効果が薄い。老化の誘導は、特に老化がん細胞を選択的に除去（senolysis）する第二の薬剤と組み合わせた場合、がんの治療戦略になる可能性がある。今回我々は、キノームに焦点を合わせた遺伝子スクリーニングを行い、DNA複製キナーゼCDC7の薬理学的阻害が、TP53に変異を持つ肝臓がん細胞選択的に老化を誘導することを示す。続いて行った化学的スクリーニングでは、抗うつ薬のセルトラリンがCDC7阻害により老化を起こした肝細胞がん細胞を殺傷する薬剤であることが特定された。セルトラリンはmTORシグナル伝達を抑制し、この経路を標的とする選択的薬剤は、CDC7阻害剤により処理された肝細胞がん細胞のアポトーシス細胞死を非常に効果的に誘導した。mTORシグナル伝達の阻害後のフィードバックによる再活性化は、CDC7阻害剤により処理された肝細胞がん細胞では妨げられており、その結果、持続的なmTORの阻害と細胞死が引き起こされた。さらに我々は、肝臓がんの複数のin vivoマウスモデルを用いて、CDC7とmTORを組み合わせて阻害すると、腫瘍の増殖を著しく低下させることを示す。我々のデータは、誘導された脆弱性の利用が肝臓がんの効果的な治療となり得ることを示している。
