免疫学：DDX3XはNLRP3インフラマソームを調節することでストレスを受けた細胞において生死チェックポイントとして働く
Nature 573, 7775 doi: 10.1038/s41586-019-1551-2
細胞のストレス応答は、細胞の生死を調整することで恒常性の調節に重要な役割を担っている。ストレス顆粒は、さまざまなストレス要因に対して細胞の生存を可能にする細胞質区画である。ストレス顆粒の形成や解体の異常は、神経変性疾患や、抗ウイルス応答の異常、がんと関連している。インフラマソームは、損傷や細胞内病原体に関連する分子パターンを感知する多数のタンパク質からなるヘテロ複合体であり、凝集化によりASCスペックと呼ばれる細胞質区画を形成して、カスパーゼ-1の活性化を促進する。インフラマソームの活性化は、インターロイキン（IL）-1βとIL-18の分泌を誘導し、正常状態と疾患で主要な役割を持つ炎症性プログラム細胞死の一形態であるピロトーシスへ細胞運命を促す。細胞ストレスの感知によって、ストレス顆粒とインフラマソームの両方が引き起こされ得るが、これらは対照的な細胞運命決定を導く。ストレス顆粒とインフラマソーム間のクロストークや、これが細胞運命を伝える仕組みはあまり調べられていない。今回我々は、ストレス顆粒の誘導が、NLRP3インフラマソームの活性化やASCスペック形成、ピロトーシスを特異的に阻害することを示す。ストレス顆粒タンパク質DDX3Xは、NLRP3と相互作用してインフラマソームの活性化を促す。ストレス顆粒の形成によりDDX3Xが隔離され、それによってNLRP3インフラマソームの活性化が阻害される。ストレス顆粒とNLRP3インフラマソームは、ストレス条件下で自然免疫応答の活性化とその後の細胞運命決定を調整するためにDDX3X分子に対して競合する。骨髄区画におけるストレス顆粒の誘導やDDX3Xの欠損は、in vivoでのインフラマソーム依存的サイトカイン産生を低下させた。我々の結果は、マクロファージがDDX3Xの利用可能状況を使ってストレスシグナルを解釈し、生存を促すストレス顆粒かピロトーシス誘導性のASCスペックかを選択することを示唆している。以上から、我々のデータは、NLRP3インフラマソームやストレス顆粒の形成を促進する上でDDX3Xが持つ役割を明らかにし、ストレス条件下において生か死かの細胞運命決定を調節するために、可変抵抗器のような機構的パラダイムがあることを示唆している。
