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免疫学：NIK–SIXシグナル伝達軸は非カノニカルなNF-κBを標的として抑制することにより炎症を制御する
Nature 568, 7751 doi: 10.1038/s41586-019-1041-6
非カノニカルNF-κBシグナル伝達カスケードは、哺乳類のリンパ器官形成、B細胞の成熟、破骨細胞の分化、炎症に極めて重要で、この系の機能不全は免疫不全やがんをはじめとするヒトのさまざまな疾患と関連付けられている。非カノニカルNF-κB経路の活性化では、NF-κB誘導キナーゼ（NIK、別名MAP3K14）の発現が律速段階だが、転写応答が調節される仕組みについては、ほとんど解明されていない。今回我々は、SIX（sine oculis homeobox）相同体ファミリーの転写因子SIX1とSIX2が、非カノニカルNF-κBシグナル伝達カスケードの不可欠な構成要素であることを明らかにする。分化したマクロファージでは、発生の際に抑制されたSIXタンパク質が、ユビキチン-プロテアソーム経路がNIKを介して抑制されることによって再活性化される。その結果、SIX1とSIX2が一群の炎症遺伝子プロモーターを標的として作用して、負のフィードバック回路中の転写因子RELAとRELBのトランス活性化作用を直接阻害する。宿主の免疫におけるSIXタンパク質のこの重要な生理的役割を裏付けるように、ヒトSIX1遺伝子を導入されたマウスでは炎症が抑制され、内毒素によるショックからの回復が促進された。また、SIX1とSIX2はRAS/P53が誘発した非小細胞肺がんを、SMAC模倣化学療法薬（非カノニカルNF-κB経路の小分子活性化物質）によって誘導される炎症性細胞死から保護する。これらの知見から、生理的条件下と病的状態の両方で炎症遺伝子の発現プログラムを微調整するNIK–SIXシグナル伝達軸の存在が明らかになった。
