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計算生化学：IL-2とIL-15の強力で選択的な模倣体をde novoに設計する
Nature 565, 7738 doi: 10.1038/s41586-018-0830-7
本論文では、天然のサイトカインの結合部位を再現しながら、それ以外はトポロジー的な類似もアミノ酸配列の類似もないタンパク質を、de novoに設計する計算論的方法について報告する。我々はこの戦略を使って、主要な免疫サイトカインであるインターロイキン-2（IL-2）の模倣体を設計した。この模倣体は、IL-2受容体βγcヘテロ二量体（IL-2Rβγc）に結合するが、IL-2Rα（別名CD25）やIL-15Rα（別名CD215）に対する結合部位を持たない。こうして設計した模倣体は極めて安定で、ヒトとマウスのIL-2Rβγcに天然のサイトカイン以上の高い親和性で結合し、IL-2RαとIL-15Rαとは独立に下流の細胞シグナル伝達を誘発する。最適化した設計のneoleukin-2/15（Neo-2/15）について、単独およびIL-2Rβγcとの複合体の結晶構造を解析したところ、設計したモデルと極めてよく似ていた。Neo-2/15は、黒色腫と大腸がんのマウスモデルでIL-2よりも優れた治療活性を示し、毒性は低く、免疫原性は検出されなかった。極めて安定な模倣体をde novoに作製するこの戦略は、シグナル伝達タンパク質に広く応用可能であり、優れた治療薬候補を生み出せるかもしれない。
