Article
構造生物学：ヒトγ-セクレターゼによるNotch認識の構造基盤
Nature 565, 7738 doi: 10.1038/s41586-018-0813-8
γ-セクレターゼによるNotchの異常な切断は複数種のがんにつながるが、γ-セクレターゼがその基質を認識する仕組みは依然として不明である。今回我々は、Notch断片と複合体を形成したヒトγ-セクレターゼの2.7 Å分解能でのクライオ（極低温）電子顕微鏡構造を報告する。Notchの膜貫通ヘリックスはプレセニリン1（PS1）の3つの膜貫通ドメインによって囲まれていて、Notch断片カルボキシ末端のβストランドは、基質により誘起された2本のPS1 βストランドと共に、細胞内側でβシートを形成している。このハイブリッドβシートの形成は基質切断に必須であって、切断はNotch膜貫通ヘリックスのカルボキシ末端で起こる。PS1は、基質が結合すると顕著なコンホメーション再編成を起こす。これらの特徴は、Notch認識の構造基盤を明らかにしており、γ-セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質の増加に関係している。
