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免疫学：代謝物BH4は自己免疫とがんにおいてT細胞増殖を制御する
Nature 563, 7732 doi: 10.1038/s41586-018-0701-2
遺伝的調節因子や環境刺激は、自己免疫やがんにおいてT細胞の活性化を調節する。酵素補因子であるテトラヒドロビオプテリン（BH4）は、モノアミン神経伝達物質の産生、一酸化窒素の生成、痛みに関与する。今回我々は、これらの過程のつながりを示し、T細胞の生物学的性質におけるBH4の基本的な役割を明らかにする。我々は、GTPシクロヒドロラーゼ1（GCH1；BH4合成における律速酵素）の遺伝的不活化およびセピアプテリンレダクターゼ（SPR；BH4合成経路の最終酵素）の阻害が、マウスおよびヒトの成熟T細胞の増殖を著しく障害することを見いだした。活性化T細胞におけるBH4産生は、鉄代謝とミトコンドリア生体エネルギーの変化と関連している。BH4合成のin vivoでの阻害は、T細胞媒介性の自己免疫とアレルギー性炎症を抑制し、GCH1の過剰発現を介したBH4レベルの増加は、CD4およびCD8発現T細胞による応答を増強し、in vivoでの抗腫瘍活性を高めた。マウスへのBH4の投与は腫瘍増殖を顕著に低下させ、腫瘍内エフェクターT細胞集団を増殖させた。抗腫瘍免疫を阻害するトリプトファン代謝物であるキヌレニンは、BH4によって救済され得る様式で、T細胞増殖を抑制した。最後に我々は、臨床利用可能な強力なSPRアンタゴニストの開発について報告する。我々のデータは、GCH1、SPRおよびその下流の代謝物BH4が、T細胞の生物学的性質の非常に重要な調節因子であり、自己免疫の阻害や抗がん免疫の増強のために容易に操作できることを明らかにしている。
