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治療抵抗性：BRCA1欠損細胞でDYNLL1はMRE11に結合してDNA末端の削り込みを制限する
Nature 563, 7732 doi: 10.1038/s41586-018-0670-5
DNA末端削り込みの制限は、BRCA1が変異したがん細胞で障害されている相同組換えに重要である。我々は、CRISPRによる機能喪失スクリーニングを用いて、DYNLL1がDNA末端削り込みの阻害因子であることを突き止めた。DYNLL1が失われると、BRCA1変異細胞でDNA末端削り込みが可能になって相同組換えが回復し、その結果として、プラチナ製剤やポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤に対する抵抗性が生じる。原発性卵巣がんではBRCA1の低発現が染色体異常の増加と相関しており、体細胞構造バリアントの接合部位配列は、相同組換えの低下を示している。BRCA1を低発現するがんでDYNLL1発現低下が同時に起こると、ゲノム変化が減少して、損傷部位の相同性が増加した。細胞では、DYNLL1はDNA末端削り込み装置（MRN複合体、BLMヘリカーゼ、DNA2エンドヌクレアーゼからなる）に結合することでDNA末端の核酸分解を制限している。in vitroでは、DYNLL1はMRE11に直接結合してその末端削り込み活性を制限する。従ってDYNLL1は重要な末端削り込み防止因子であって、ゲノム安定性やDNAに損傷を与える化学療法への応答に影響を及ぼすと考えられる。
