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神経変性：再生中の筋肉ではTDP-43とRNAがアミロイド様の筋顆粒を形成する
Nature 563, 7732 doi: 10.1038/s41586-018-0665-2
筋萎縮性側索硬化症や封入体ミオパチーなどの神経筋疾患に顕著に見られる組織病理学的特徴の1つは、細胞質でのRNA結合タンパク質TDP-43の凝集である。TDP-43をコードする遺伝子TARDBPにタンパク質の折りたたみ異常につながるまれな変異があると、タンパク質の凝集が引き起こされることが多いが、ほとんどの患者はTARDBPに変異を持たない。そのため、ほとんどの患者で野生型TDP-43の凝集体が生じる機序は不明である。今回我々は、TDP-43は正常な骨格筋形成に不可欠なタンパク質だが、マウスやヒトでの骨格筋再生の際に予想外のアミロイド様オリゴマー集合体を形成することを示す。我々はこの集合体を筋顆粒（myo-granule）と呼ぶ。筋顆粒はサルコメアタンパク質をコードするmRNAに結合し、筋繊維が成熟するにつれて除去される。筋顆粒は、正常な骨格筋再生の際に生じるが、in vitroではこれがTDP-43アミロイド繊維のシードとなることがあり、封入体ミオパチーのマウスモデルでは増加している。従って、機能的に正常な筋顆粒の形成の増加あるいは除去の減少が、神経筋疾患に共通して見られる細胞質中でのTDP-43凝集体の起源である可能性がある。
