免疫学：ALPK1は細菌のADP-ヘプトースの細胞質自然免疫受容体である
Nature 561, 7721 doi: 10.1038/s41586-018-0433-3
パターン認識受容体による病原体関連分子パターン（PAMP）の免疫認識は、炎症性NF-κBシグナル伝達を活性化することが多い。最近の研究から、細菌の代謝産物であるD-グリセロ-β-D-マンノ-ヘプトース 1,7-ビスリン酸（HBP）は、宿主の細胞質ゾルにおいてNF-κBシグナル伝達を活性化できることが示されているが、HBPが真のPAMPであるかどうかは明らかになっておらず、コグネイトなパターン認識受容体は見つかっていない。今回我々は、仮性結核菌（Yersinia pseudotuberculosis）におけるトランスポゾンスクリーニングと生化学的解析を組み合わせ、ADP-β-D-マンノ-ヘプトース（ADP-Hep）がIII型分泌装置依存的にNF-κB活性化とサイトカイン発現を仲介することを明らかにする。他のヘプトース代謝産物は宿主細胞質に入り込むことができなかったが、ADP-Hepは細胞内に移行し、NF-κBを活性化した。CRISPR–Cas9スクリーニングでは、ADP-HepによるNF-κBの活性化に、ALPK1（alpha-kinase 1）–TIFA（TRAF-interacting protein with forkhead-associated domain）軸が関連していることが明らかになった。ADP-Hepは、ALPK1のN末端ドメインに直接結合して、そのキナーゼドメインを刺激し、TIFAをリン酸化して活性化する。ADP-Hepと複合体を形成したALPK1のN末端ドメインの結晶構造から、このリガンド–受容体認識過程の原子レベルの機構が明らかになった。HBPは、宿主のアデニリルトランスフェラーゼによってADP-ヘプトース7-Pへと変換され、ADP-Hepよりも低い程度でALPK1を活性化することができた。ADP-Hepは単独で、あるいは細菌感染中に、マウスにおいてAlpk1依存的炎症を引き起こした。しかし、HBPではこうした炎症は起こらなかった。我々の知見によって、ALPK1がパターン認識受容体であり、ADP-Hepが実効的な免疫調節因子であることが突き止められた。
