ゲノミクス：CFTRを発現する塩類細胞を含めた気道上皮階層性の見直し

肺の気道は、喘息と嚢胞性繊維症の原発部位である。今回我々は、単一細胞RNA塩基配列解読（scRNA-seq）とin vivoでの細胞系譜追跡を行い、マウス気管上皮の細胞構成と階層性を調べた。その結果、Foxi1⁺肺塩類細胞（pulmonary ionocyte）というまれな細胞タイプ、クラブ細胞の位置に基づく機能的変異体、今回「hillock」と名付けた代謝回転率の高い扁平上皮構造中の独特な細胞タイプ、疾患に関係する刷子（タフト）細胞と杯細胞のサブセットが特定された。我々はscRNA-seq法と細胞系譜の追跡を組み合わせた「pulse-seq」法を開発し、刷子細胞や神経内分泌細胞、塩類細胞が、基底の前駆細胞から継続的に直接補充されることを明らかにした。マウスでもヒトでも、塩類細胞が嚢胞性繊維症膜コンダクタンス調節因子（マウスではCftr、ヒトではCFTR）の転写産物の主な供給源となっていた。マウスの塩類細胞でFoxi1をノックアウトするとCftrの発現が喪失し、気道液と気道粘液の生理機能が損なわれた。これらは嚢胞性繊維症に特徴的な表現型である。細胞タイプ特異的な発現プログラムと主要な疾患遺伝子が関連付けられたことで、気道疾患について細胞レベルでの新たな説明が可能になった。

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