幹細胞：8,9-不飽和ステロールの蓄積はオリゴデンドロサイトの形成とミエリン再形成を駆動する

ミエリンの再生を仲介するオリゴデンドロサイト前駆細胞は、中枢神経系（CNS）に多数存在する幹細胞集団で、新たなミエリン形成オリゴデンドロサイトの主要な起源である。ミエリンを産生するオリゴデンドロサイトがCNSで減少すると、多発性硬化症やさまざまな遺伝病など、多数の神経疾患が引き起こされる。ハイスループット化合物スクリーニング法を用いて、オリゴデンドロサイト前駆細胞からオリゴデンドロサイトの形成を誘発し、in vivoでミエリン再形成を機能的に亢進する低分子が明らかにされてきた。今回我々は、広範囲なこれらのミエリン形成促進性低分子が、自身のカノニカルな標的を介してではなく、コレステロール生合成経路内の酵素のごく一部であるCYP51、TM7SF2、あるいはEBPを直接抑制することによって働くことを示す。これらの酵素の8,9-不飽和ステロール基質のその後の蓄積が、オリゴデンドロサイトの形成を促す主要な機構的中核となる。これは、オリゴデンドロサイト前駆細胞に精製された形の8,9-不飽和ステロールを添加すると効果があったが、この構造的特徴を欠いた類似ステロールでは効果がなかったことから分かる。以上より、我々の結果は、オリゴデンドロサイト形成の最もよく知られた低分子エンハンサー群の、ステロールに基づく統一的な作用機序を明らかにし、最適なミエリン再形成療法の開発を促進させる特定の標的をはっきりと示している。

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