分子生物学：53BP1とREV7–シールディン複合体との協調がDNA構造特異的な非相同末端結合修復を支えている
Nature 560, 7716 doi: 10.1038/s41586-018-0362-1
53BP1は、古典的な非相同末端結合修復（NHEJ）によるDNA二本鎖切断修復経路における特殊化した状況特異的な部分を支配している。53bp1（別名Trp53bp1）を欠損するマウスは、免疫グロブリンクラススイッチ組換えが全く起こらないため免疫不全であり、また、長距離のV(D)J組換えの忠実度が低下している。この53BP1依存性経路は、テロメア機能不全において異常な結合を生じる原因でもあり、Brca1欠損の細胞モデルや腫瘍モデルでは、53BP1依存性経路の活性の制限がなくなるためにゲノム不安定性や発がんが引き起こされる。非相同末端結合修復のコアタンパク質を欠損する細胞は、53BP1欠損細胞とは異なり、顕著な放射線感受性を示すことから、53BP1やそのコファクターは特定のDNA基質に作用すると考えられる。今回我々は、クラススイッチ組換えの際に、53BP1はその下流のエフェクタータンパク質REV7と協調して非相同末端結合修復を促進するが、REV7は53BP1依存性のV(D)J組換えには必要ではないことを示す。この特異性を説明する因子として、REV7、c20orf196（SHLD1）、FAM35A（SHLD2）、FLJ26957（SHLD3）という4つのサブユニットから構成される推定の一本鎖DNA結合複合体であるシールディン（shieldin）が突き止められた。シールディンは、クラススイッチ組換えの際に、REV7依存性のDNA末端保護や非相同末端結合修復に不可欠であり、Brca1欠損細胞における有害な非相同末端結合修復を支持するが、REV7依存性の鎖間架橋修復には必要ではなかった。従って、53BP1経路はクロマチンや一本鎖DNAの区画内で異なる二本鎖切断修復活性を構成しており、これによって、53bp1欠損マウスとRev7欠損マウスの間の免疫学的差異と、この経路の状況特異性の両方が説明される。
