代謝学：コハク酸の蓄積が脂肪組織の熱産生活性化を制御する
Nature 560, 7716 doi: 10.1038/s41586-018-0353-2
褐色脂肪組織とベージュ脂肪組織による熱産生は、外部からの刺激による活性化を必要とし、代謝疾患を阻止できる可能性がある。熱産生性呼吸は、サイクリックAMP–プロテインキナーゼAシグナル伝達を介した脂肪細胞の脂肪分解により開始する。この経路は、長期にわたり臨床研究の対象となってきた。今回我々は比較メタボロミクス手法を用い、in vivoで脂肪組織による熱産生の急速な活性化を制御する独立した代謝経路を明らかにする。トリカルボン酸回路の中間体であるコハク酸のかなりの量の選択的な蓄積が、低温への曝露により活性化される脂肪組織の熱産生の代謝シグネチャーであることが分かった。コハク酸の蓄積は、アドレナリン作動性シグナル伝達とは独立に起こり、褐色脂肪細胞において熱産生性呼吸を上昇させるのに十分だった。コハク酸の選択的蓄積は、褐色脂肪細胞の上昇した血中コハク酸を隔離する能力によって駆動されるのかもしれない。さらに、マウスではコハク酸の全身投与により褐色脂肪組織の熱産生を開始させることができた。細胞外環境からのコハク酸は、褐色脂肪細胞により速やかに代謝され、コハク酸デヒドロゲナーゼによるその酸化は、熱産生の活性化に必要である。我々は、コハク酸デヒドロゲナーゼを介したコハク酸の酸化が、活性酸素種の産生を開始させて、熱産生性呼吸を駆動する一方、コハク酸デヒドロゲナーゼの阻害により熱産生が抑制されるという機構を特定した。最後に、血中コハク酸を薬理学的に上昇させると、in vivoで褐色脂肪組織によるUCP1依存的な熱産生が駆動され、その結果、食餌性肥満に対するロバストな保護作用が誘発されて耐糖能が改善することを示す。これらの知見から、全身に由来する熱産生分子としてコハク酸を用いる、予想外の熱産生制御機構が明らかになった。
