分子生物学：53BP1–RIF1–シールディンはCSTおよびPolα依存性の埋め込みによりDSBの削り込みに対抗する
Nature 560, 7716 doi: 10.1038/s41586-018-0324-7
DNA修復では、二本鎖切断の削り込みが、相同組換え修復（3′ 突出を必要とする）と古典的な非相同末端結合修復（削り込みが起こっていない末端を結合できる）の間の選択を決定する。BRCA1変異型がんでは、二本鎖切断の削り込みがほとんどなく、相同組換え修復が起こらないため、ポリADPリボースポリメラーゼ1（PARP1）の阻害剤に感受性である。BRCA1が存在しないと、二本鎖切断の削り込みは、53BP1、RIF1、REV7–SHLD1–SHLD2–SHLD3［シールディン（shieldin）］複合体によって妨げられ、これらの因子の欠損によりPARP1阻害剤への感受性が低減すると考えられている。今回我々は、53BP1–RIF1–シールディンが、組換えを誘導する3′ 突出の生成を調節する機構について調べた。我々は、CTC1–STN1–TEN1（CST）が、ポリメラーゼα（Polα）–プライマーゼのアクセサリー因子として機能するRPA（replication protein A）に類似した複合体で、53BP1経路の下流のエフェクターであることを報告する。CSTはシールディンと相互作用し、53BP1およびシールディン依存的様式で、Polαと共にDNA損傷部位に局在する。53BP1、RIF1あるいはシールディンの喪失と同様に、CSTの除去は削り込みの増加につながる。BRCA1欠損細胞では、CSTはRAD51の積み込みを阻止して、PARP1阻害剤の効果を高める。加えて、Polαを阻害すると、PARP1阻害剤の影響は低減する。これらのデータから、CST–Polαが仲介する埋め込みは、53BP1、RIF1、シールディンによる二本鎖切断修復の制御に役立つと考えられる。
