構造生物学：ヒトシナプスGABA_A受容体の構造

脳での速い抑制性神経伝達は、主に神経伝達物質のγ-アミノ酪酸（GABA）とシナプスでのその標的であるA型GABA受容体（GABA_A受容体）によって仲介される。この受容体の機能が障害されると、てんかんや不安障害、不眠症などの神経疾患や精神障害が発症する。GABA_A受容体はまた、ベンゾジアゼピン系薬やバルビツール酸系薬、麻酔薬やエタノールなどの多様な治療薬や違法薬物、レクリエーショナル・ドラッグの標的でもある。今回我々は、GABA_A受容体の成人脳で見られる主要なアイソフォームであるヒトα1β2γ2 GABA_A受容体について、GABAおよびフルマゼニルと複合体を形成している状態の高分解能クライオ（極低温）電子顕微鏡構造を示す。フルマゼニルは、ベンゾジアゼピン結合部位に対するアンタゴニストで、ベンゾジアゼピン系薬の過剰摂取に対する臨床での第一選択薬である。受容体の構造から、この重要なクラスの抑制性神経伝達物質受容体の独特なヘテロマー相互作用が明らかになった。この研究は、GABAやベンゾジアゼピンによる受容体修飾を理解するための鋳型となり、この受容体を標的として神経疾患や精神障害の治療薬開発に合理的に取り組む助けとなる。

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