炎症：クロマチンリモデリング因子群を標的とするマイクロRNAを介した自然免疫記憶の誘導
Nature 559, 7712 doi: 10.1038/s41586-018-0253-5
リポ多糖のような微生物産物に持続的に曝露されると、その後、無関係の病原体に対する応答が鈍くなる自然免疫記憶の形成が誘導されることがあり、これはリポ多糖寛容として知られている。敗血症は播種性感染に対する全身性の免疫応答調節異常であり、死亡率が高い。敗血症の患者の一部は、炎症性サイトカイン出力の減少、二次感染の増加、臓器不全や死亡のリスクの上昇を特徴とする、免疫抑制状態（「免疫麻痺（immunoparalysis）」としても知られる）になる。リポ多糖寛容は、敗血症に関連した免疫抑制のいくつかの重要な特徴を再現している。寛容が起こったマクロファージでは、さまざまなエピジェネティックな変化がこれまでに観察されているが、寛容や免疫麻痺、また他の自然免疫記憶に関する分子基盤については分かっていない。今回我々は、寛容に関連するマイクロRNAについてのスクリーニングを行い、miR-221とmiR-222が、リポ多糖寛容が起こる際のマクロファージの機能的な再プログラム化の調節因子であることを突き止めた。マウスにおいてリポ多糖による持続的な刺激を行うと、miR-221とmiR-222の発現上昇につながり、その両方がBrg1（brahma-related gene 1、別名Smarca4）を調節した。このような発現上昇は、SWI/SNF（switch/sucrose non-fermentable）やSTAT（signal transducer and activator of transcription）を介したクロマチンリモデリングに依存する一部の炎症遺伝子の転写サイレンシングを引き起こし、その後、寛容を促進した。敗血症患者では、miR-221とmiR-222の発現上昇と、免疫麻痺と臓器損傷の増加に相関が見られた。我々の結果から、特定のマイクロRNAが、マクロファージの寛容化を調節できることが明らかになり、敗血症患者の免疫麻痺や予後不良のバイオマーカーになる可能性が示された。
