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構造生物学：ガスダーミンA3が形成する膜小孔のクライオ電子顕微鏡構造
Nature 557, 7703 doi: 10.1038/s41586-018-0058-6
ガスダーミンは、カスパーゼ、あるいは未知の他の酵素による切断を受けると炎症型の細胞死を仲介するようになる。切断されたN末端断片は酸性の膜脂質に結合して小孔を形成するが、小孔の形成機構はまだ解明されていない。今回我々はクライオ（極低温）電子顕微鏡を使って、マウスGSDMA3のN末端断片（GSDMA3-NT）により形成された27回対称および28回対称の一重リング小孔の3.8 Åおよび4.2 Å分解能での構造と、二重リング小孔の4.6 Å分解能での構造を得た。27回対称の小孔では、108本のストランドからなる逆平行βバレルが、球状ドメインによりキャップされた個々のサブユニットからの2つのβヘアピンによって形成されている。我々は、酸性脂質のカルジオリピンと相互作用する、正電荷を帯びたヘリックスを明らかにした。GSDMA3-NTは膜に挿入されると大規模なコンホメーション変化を起こし、長くて膜を貫通するβストランドを形成する。また予想外なことに、二重リング小孔中にGSDMA3-NTサブユニットからなる別の対称的なリングが観察されたが、これは膜に挿入されないのでGSDMA3-NTの小孔形成前の状態に当たるのかもしれない。これらの構造は、がんと関連する欠損変異体などの複数のガスダーミン変異体の活性を説明する際の基盤となる。
