免疫学：イタコン酸とその誘導体の求電子的な性質はIκBζ–ATF3炎症軸を調節する
Nature 556, 7702 doi: 10.1038/s41586-018-0052-z
代謝の調節は、免疫応答を誘導する強力な仕組みだと考えられている。炎症性マクロファージは、イタコン酸の大量産生を特徴とする大規模な代謝再配線を行い、イタコン酸は最近、免疫調節性代謝産物であることが報告されている。イタコン酸とその膜透過性誘導体であるジメチルイタコン酸（DI）は、IL-6やIL-12を含むサイトカインのサブセットを選択的に阻害するが、TNFは阻害しない。マクロファージの活性化時に、イタコン酸が細胞代謝に及ぼす主な影響は、コハク酸デヒドロゲナーゼの阻害によるものだと考えられてきたが、この阻害のみでは、DIの場合に観察される顕著な免疫調節性の影響は十分に説明できない。さらに、イタコン酸やDIが炎症性プログラムに対して、そのような選択的な影響を引き起こす調節経路は明らかにされていない。本論文では、イタコン酸やDIが求電子的なストレスを誘導し、グルタチオンと反応して、その後、Nrf2（別名NFE2L2）依存性および非依存性の両方の応答を誘導することを示す。求電子的なストレスが、IκBζタンパク質の誘導の抑制を介して、toll様受容体の刺激に対する、一次ではなく、二次的な転写応答を選択的に調節できることを見いだした。IκBζの調節はNrf2に依存せず、ATF3がその主要なメディエーターであることが明らかになった。この抑制作用は、種や細胞の種類を超えて保存されており、またDIをin vivo投与すると、乾癬のマウスモデルでIL-17–IκBζにより起こる皮膚病変を改善できたことから、この調節経路が治療に利用できる可能性が浮き彫りになった。我々の結果は、DI–IκBζ調節軸を標的とすることは、IL-17–IκBζを介した自己免疫疾患の新たな治療戦略となり得ることを示している。
