遺伝学：神経発達障害における調節エレメントのde novo変異

我々は以前、重度の発達障害患者の42％がコード配列に病原性のde novo変異を持つと推定した。発達障害と関連する遺伝子や他の遺伝子に影響を及ぼす調節エレメントのde novo変異が果たす役割は、基本的にまだ調べられていない。我々は、約8000人の発達障害患者で、調節エレメントと推定される3つのクラスのエレメントにおいてde novo変異を突き止めた。今回我々は、進化的に高度に保存された、胎児脳で活性を示すエレメントのde novo変異が、神経発達障害では有意かつ特異的に増加していることを示す。高頻度で変異しているエレメントは、2倍と大幅に増加していることが明らかになった。ゲノム規模では、診断に使われているコーディングバリアントを持たない患者の1～3％が胎児脳で活性な調節エレメントに病原性のde novo変異を保有しており、高度に保存された胎児脳活性エレメントでは、可能性のある全ての変異のわずか0.15％が支配的な機構によって神経発達障害を引き起こす、と我々は推定する。今回の知見は、この遺伝学的に不均一な一連の障害に対する調節エレメントのde novo変異の寄与についての確実な推定であり、機能的証拠と進化的証拠の組み合わせが遺伝的障害の調節性の原因を特定する上で重要であることを強調している。

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