がん：EWS–FLI1はユーイング肉腫で転写を亢進してRループを生じさせ、BRCA1修復を阻害する

ユーイング肉腫は、骨と軟部組織に発生するアグレッシブな小児がんで、染色体転座が原因である。転座の大部分はt(11;22)(q24:q12)で、これによって、構成的に発現するEWSR1タンパク質N末端のトランス活性化ドメインと、まれにしか発現しないFLI1タンパク質C末端のDNA結合ドメインの融合が起こる。ユーイング肉腫はエトポシドのような遺伝毒性物質に対する感受性が非常に高いが、この感受性の分子基盤は不明である。今回我々は、ユーイング肉腫細胞では、損傷誘導性転写の調節の変化、Rループの集積、および複製ストレスの増加が見られることを示す。さらに、ユーイング肉腫では相同組換えが障害されていて、これはBRCA1と転写伸長装置との相互作用が強まったことによる。また、損傷に対する転写応答で、EWSR1がRループを抑制し、相同組換えを促進する役割を持つことも分かった。我々の結果は、EWSR1機能についての現在の理解を拡大し、PARP1阻害剤などの化学療法に対するユーイング肉腫の感受性の機構的基盤を明らかにしたもので、BRCA欠損に類似した腫瘍クラスの存在を明確に示している。

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