分子生物学：ミトコンドリアでの翻訳には葉酸に依存したtRNAメチル化が必要である
Nature 554, 7690 doi: 10.1038/nature25460
葉酸は、プリン類、チミジン、メチオニンの生合成の際に、1炭素単位を活性化して移動できるようにする。葉酸代謝拮抗薬は、免疫抑制剤、抗がん剤として重要である。また、増殖中のリンパ球やヒトのがんでは、ミトコンドリアの葉酸代謝に関わる酵素の発現が特に大幅に上昇している。タンパク質同化のためには、ミトコンドリアが1炭素単位を産生して細胞質へと供給する必要があり、それがこの上昇の一因である。しかし、葉酸に結合した1炭素単位がミトコンドリア区画自体でどのように使われるかは、完全には解明されていない。今回我々は、ヒト細胞でミトコンドリアの葉酸代謝酵素セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ2（SHMT2）の触媒活性が失われると、ミトコンドリアでの翻訳が阻害されるために酸化的リン酸化が起こらなくなるが、他の葉酸代謝酵素ではこのような影響はないことを明らかにする。SHMT2は、ミトコンドリアで5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を産生することによってメチル基供与体を供給し、それによって一部のミトコンドリアtRNAのアンチコドンのゆらぎ部位に存在するタウリノメチルウリジン塩基を生じさせるらしい。SHMT2をノックアウトしたヒト細胞でミトコンドリア・リボソームのプロファイリングを行ったところ、この修飾塩基の欠失が翻訳障害の原因であり、ミトコンドリア・リボソームが特定のリシン（AAG）およびロイシン(UUG）のコドンで停止することが分かった。その結果として、呼吸鎖酵素の発現が障害される。これらの特定コドンでのリボソーム停止は、他の一部の先天性ミトコンドリア代謝異常でも起こっている。葉酸欠乏や葉酸代謝拮抗薬により細胞全体での葉酸代謝を遮断しても、呼吸鎖が阻害される。まとめると、哺乳類ミトコンドリアは葉酸に結合した1炭素単位を使ってtRNAをメチル化しており、この修飾がミトコンドリアでの翻訳、ひいては酸化的リン酸化に不可欠なのである。
