がん：発がん性エンハンサーのプロファイリングで知る上衣腫の治療標的
Nature 553, 7686 doi: 10.1038/nature25169
ゲノム塩基配列解読は、プレシジョン・メディシンに基づくがん治療を推進してきた。しかし、多くの悪性腫瘍の遺伝的ドライバーは、不明であったり、標的化できなかったりするため、治療法候補を見つけ出すためには別の手法が必要である。上衣腫は化学療法抵抗性の脳腫瘍で、ゲノム塩基配列解読が行われてはいるが効果的な分子標的は見つかっていない。頭蓋内の上衣腫は、解剖学的部位（テント上領域と後頭蓋窩）に基づいて分類され、さらに分子的に異なるサブグループに分けられ、これらは発症年齢や性差、治療応答性の違いを反映する。最も一般的で悪性のサブグループである後頭蓋窩上衣腫A群（PF-EPN-A）は小児で見られ、反復性体細胞変異はないようである。逆に、後頭蓋窩上衣腫グループB群（PF-EPN-B）の腫瘍では、高頻度の大規模なコピー数増減を示すが、臨床転帰は良好である。テント上上衣腫では、70％以上でNF-κBサブユニットのRELAに高度に反復性の遺伝子融合が見られ（ST-EPN-RELA）、それよりも数は少ないが転写活性化因子YAP1をコードする遺伝子の融合が見られるものもある（ST-EPN-YAP1）。上衣下腫は組織学的に異なる変種で、やはりテント上区画内や後頭蓋窩区画内で見られることがあり、分子的サブグループST-EPN-SEとPF-EPN-SEの腫瘍の大半を占める。本研究では、腫瘍細胞が依存する必須のスーパーエンハンサー関連遺伝子を見つけることを目的として、2つの重複しない原発性上衣腫コホートにおける、42の原発性上衣腫の活性型クロマチン全体像をマッピングした。エンハンサー領域から、推定されるがん遺伝子、分子標的および分子経路が明らかになった。低分子阻害剤や短鎖ヘアピンRNAによりこれらの標的を阻害すると、患者由来のニューロスフェアの増殖が低下し、上衣腫モデルマウスの生存が延長した。転写エンハンサーのプロファイリングを介することにより、我々の研究は、遺伝的ドライバーが不明であるために治療が困難な他のがんに対しても標的の発見や創薬の枠組みを提供する。
