細胞生物学：サイクリンD–CDK4キナーゼはcullin 3–SPOPを介してPD-L1を不安定化し、がんの免疫監視を制御する
Nature 553, 7686 doi: 10.1038/nature25015
免疫チェックポイントを標的とする治療、例えばPD-1（programmed cell death protein 1）やそのリガンドPD-L1を介するものなどは、ヒトのがん治療に承認されており、長期的な臨床効果が認められている。しかし、多くのがん患者で、PD-1とPD-L1の相互作用を標的とする化合物が効かない場合があり、その原因となる機構についてはよく分かっていない。最近の研究で、PD-1–PD-L1阻害に対する応答は、腫瘍細胞でのPD-L1の発現レベルと相関する可能性があることが明らかになった。従って、PD-L1タンパク質の発現と安定性を制御する機構経路を理解することは重要であり、これによって、PD-1–PD-L1阻害のがん患者での臨床的奏功率と有効性を改善するための分子基盤が得られる可能性がある。本研究では、PD-L1タンパク質の量が、サイクリンD–CDK4とcullin 3–SPOP E3リガーゼにより、プロテアソームを介した分解を通じて調節されることを示す。in vivoでCDK4とCDK6（以降CDK4/6）を阻害すると、サイクリンD–CDK4を介したSPOP（speckle-type POZ protein）のリン酸化が阻害され、その結果、分裂後期促進複合体活性化因子FZR1によるSPOPの分解が促進されることで、PD-L1タンパク質レベルが増加した。SPOPの機能喪失変異は、ユビキチン化を介したPD-L1の分解を障害し、その結果、マウス腫瘍およびヒトの原発性前立腺がんの試料でPD-L1レベルが上昇し、腫瘍浸潤リンパ球数が減少した。重要なことに、CDK4/6阻害療法と抗PD-1免疫療法を組み合わせることで、腫瘍の退縮が促進され、マウス腫瘍モデルで全生存率が顕著に改善された。我々の研究は、細胞周期キナーゼがPD-L1タンパク質の安定性を調整するという新たな分子機構を明らかにし、CDK4/6阻害剤とPD-1–PD-L1免疫チェックポイント阻害の併用療法により、ヒトがんの治療効果を高められる可能性を示している。
