構造生物学：mTORC1のRHEBによる活性化とPRAS40による阻害の機構
Nature 552, 7685 doi: 10.1038/nature25023
mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）は、栄養素やエネルギーレベル、増殖因子に応答して細胞増殖や代謝を制御する。mTORC1には、非定型キナーゼmTORとRAPTORサブユニットが含まれ、RAPTORは基質や調節因子のTOS（Tor signalling sequence）モチーフに結合する。mTORC1は、低分子量GTPアーゼのRHEB（Ras homologue enriched in brain）により活性化され、PRAS40により阻害される。今回我々は、mTORC1および活性化されたRHEB–mTORC1のクライオ（極低温）電子顕微鏡構造（分解能はそれぞれ3.0 Åと3.4 Å）を示す。RHEBがmTORへ結合する位置はキナーゼの活性部位からは離れているが、それにもかかわらず全体的なコンホメーション変化が引き起こされ、これによって活性部位の残基のアロステリックな再配列が行われ、触媒反応が促進される。がんに関連して見られる過剰活性化変異は、非活性状態を維持する構造要素群に位置付けられ、これらが自己阻害を解消するRHEBの働きを模倣していることを示す生化学的証拠が得られた。我々はまた、RAPTOR–TOSモチーフ複合体（TOS認識の決定因子を形作っている）、mTOR FRB（FKBP12–ラパマイシン結合）ドメイン–基質複合体（FRBが関わる2番目の基質誘導機構を確立している）、そして短縮型mTOR–PRAS40複合体（PRAS40が2つの基質誘導部位の両方を阻害することを示している）の結晶構造を示す。これらの知見は、mTORC1による基質選択、キナーゼ活性の制御、およびがんに関連する変異によるその活性化のそれぞれの仕組みを説明するのに役立つ。
