構造生物学：カルシウム依存性塩素イオンチャネルTMEM16Aの、クライオ電子顕微鏡によって明らかになった活性化機構

カルシウム依存性塩素イオンチャネルTMEM16Aは、細胞内Ca²⁺濃度の上昇に応答して開口するリガンド依存性の陰イオンチャネルである。TMEM16Aは広く発現されていて、塩素イオンの経上皮輸送、平滑筋や一部のニューロンでの電気シグナル伝達の制御など、多様な生理的過程に関わっている。TMEM16Aは、膜タンパク質のTMEM16（別名アノクタミン）ファミリーに属し、スクランブラーゼとして機能するパラログと近縁である。これらのスクランブラーゼは脂質の膜を通過する双方向移動を促進している。このTMEM16ファミリーの機能は並外れて多様であり、両立し得ないように見えるこれら2つの輸送機構の間の関係は、最近の研究の関心の的となっている。これまでに、真菌Nectria haematococcaの脂質スクランブラーゼ（nhTMEM16）のX線構造や、マウスTMEM16Aの分解能6.6 Åでのクライオ（極低温）電子顕微鏡構造が得られ、重要な知見が明らかになっている。マウスのTMEM16Aの構造から、イオンチャネルと脂質スクランブラーゼとを区別する構造上の相違点が判明したが、分解能が低いためにこのタンパク質の分子レベルでの詳細な解明は不可能であり、Ca²⁺による活性化についての手掛かりも全く得られなかった。今回我々は、マウスTMEM16AのCa²⁺が存在する状態と存在しない状態での高分解能構造を報告する。これらの構造から、カルシウム依存性塩素イオンチャネルについて、リガンドが結合した状態とリガンドが結合していない状態の構造の違いが明らかになり、機能実験の結果と組み合わせることで、そのゲート開閉機構が推定された。活性化の際には、膜貫通ドメイン内のチャネル小孔の近傍に位置する部位にCa²⁺が結合すると、イオン透過経路の静電気的性質が変化して、1本のαヘリックスのコンホメーション再編成が起こって、これが結合しているリガンドと物理的に接触するようになり、それによってリガンドの結合と小孔の開口とが直接連動する。この研究は、チャネルタンパク質では珍しい開口過程を明らかにしているが、この仕組みはおそらく、TMEM16ファミリーのどちらの機能タイプにも共通して見られると予想される。

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