細胞生物学：非カノニカルなNotch複合体が、アドヘレンスジャンクションと血管のバリア機能を調節する
Nature 552, 7684 doi: 10.1038/nature24998
組織から血液を隔てる血管バリアは、血管内皮によって能動的に調節されていて、輸送や炎症、止血に不可欠である。血管内皮のバリア機能の維持には、血流力学的剪断応力が極めて重要な役割を果たしているが、これが起こる仕組みはまだ解明されていない。今回我々は、灌流微小血管の人工器官型モデルを使って、膜貫通型受容体NOTCH1の活性化が、転写に依存しない非カノニカルなシグナル伝達機構によるアドヘレンスジャンクションの構築促進を介して血管のバリア機能を直接的に調節することを明らかにし、さらにこれらの知見をマウスモデルで確かめた。剪断応力が引き金となって、Dll4に依存したタンパク質分解によるNOTCH1の活性化が起こり、NOTCH1の膜貫通ドメインが露出する。このドメインが、血管内皮バリアの確立を仲介している。すなわち、このNOTCH1膜貫通ドメインを発現させるだけで、NOTCH1のノックアウトによって起こるバリア機能異常を救済できる。この膜貫通ドメインは、血管内皮カドヘリン、膜貫通型タンパク質チロシンホスファターゼLAR、およびRAC1グアニジン交換因子TRIOからなる受容体複合体が細胞膜に形成されるのを触媒することにより、バリア機能を回復させる。この複合体がRAC1を活性化してアドヘレンスジャンクションの構築を促進し、バリア機能を確立する。Notchを介したカノニカルな転写シグナル伝達は、後生動物で高度に保存されていて、動静脈の分化や血管新生、再構築といった血管発生の多くの過程に必要である。今回の知見によって、血管のバリア機能を調節する非カノニカルな表層NOTCH1シグナル伝達経路の存在が明らかになり、従って、単一の受容体が転写プログラムを細胞接着や細胞骨格の再構築に結び付けている可能性のある機構が示唆された。
